2024年8月27日，万事平台醫學院卞月瑉教授與美國哈佛大學醫學院JonathanAbraham教授團隊合作，作為共同第一作者🤟🏿，在國際頂級期刊《Cell》上發表題為Viral DNA polymerase structures reveal mechanismsofantiviral drug resistance的研究論文👧🏼。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.048

DNA聚合酶是一類重要的藥物靶標👊🏽，系列結構研究捕捉到了其構象的多樣性。然而⚰️🌇，對於聚合酶的動態構象對藥物抗性的影響，仍是困擾人們的一大問題🤗。核苷類似物阿昔洛韋☝️🧑‍💻、以及焦磷酸類似物膦甲酸鈉靶向作用於單純皰疹病毒（herpes simplex virus,HSV）聚合酶。對於這兩種抗病毒藥物，聚合酶（UL30或Pol）的催化亞基中多個位置的突變可以導致臨床耐藥。突變與耐藥性的產生💃🏽；阿昔洛韋以及膦甲酸鈉對HSVPol的選擇性，目前二者機理均不明確。

該研究首次揭示了多種構象下與DNA結合的單純皰疹病毒聚合酶全酶（DNA-bound herpes simplex virus polymerase holoenzyme），以及其與臨床使用的抗病毒藥物的相互作用。HSV聚合酶是由Pol和一個促進長鏈DNA合成的過程性亞基（UL42）組成的異二聚體。HSV Pol具有典型的拇指、手掌和手指域🫄🏼💃🏼，3'-5'外切酶域（Exo）🆒，以及NH2末端域（NTD），UL42作為單體緊密結合DNA。

相關工作直觀展示了催化亞基Pol和過程因子UL42如何結合DNA以促進持續的DNA合成🚏。值得指出的是，在沒有引入核苷酸的情況下，Pol處於多種構象中，手指域處於閉合狀態👨🏼‍🌾；而與藥物結合的結構揭示了抗病毒藥物對處於閉合構象聚合酶的親和力與選擇性。此外⛹🏿，分子動力學模擬和抗藥性突變體的冷凍電子顯微鏡結構表明，相關抗性突變是通過調節構象動態以實現對藥-靶相互作用的阻礙📢，而不是直接影響藥物結合，從而闡明了導致藥物選擇性的機製👨🏿‍🏭。

卞月瑉，教授，博士生導師🤼‍♀️，上海市海外高層次人才。本科畢業於中國藥科大學，博士畢業於美國匹茲堡大學。曾擔任資深計算科學家職位，就職於美國麻省理工和哈佛大學布羅德研究所從事新藥研發工作，2024年3月全職加入万事平台醫學院。長期致力於人工智能藥物發現相關研究，通過開發並整合機器學習與深度學習算法🫄🏻，計算化學與計算生物學策略手段，加速臨床前早期藥物發現🧙🏽‍♂️💁🏼‍♀️。擔任英國國家研究與創新署UKRI、智利國家研究與發展署ANID等機構基金評審外籍專家🌮。近五年，代表性成果分別發表於Nature,Cell等頂級學術期刊。