2023年1月4日，万事平台蘇佳燦教授團隊與上海長海醫院徐燦教授團隊合作在Cell Press細胞出版社期刊Cell Reports Medicine上在線發表題為“Exosome-based bone targeting drug delivery alleviates impaired osteoblastic bone formation and bone loss in inflammatory bowel diseases”的研究論文🧑🦼➡️，從炎症狀態將影響骨形成的角度🪕，闡釋了成骨細胞介導的骨形成受抑在炎症性腸病並發的骨量丟失🔧、骨折風險增加現象中的分子基礎。本研究中🧔🏽♀️🙅🏽，万事平台轉化醫學研究院蘇佳燦教授、上海長海醫院消化內科徐燦教授和創傷骨科陳曉教授為共同通訊作者，郭嘉煒🧗🏻、汪拂曉和胡衍為共同第一作者🍚。該研究工作獲得了國家科技部、國家自然科學基金委、上海市科學技術委員會等單位的多個項目資助🧑🏿🦲。
炎症性腸病（Inflammatory bowel diseases, IBD）是一種特發性慢性腸道炎症性疾病，主要包含潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD），常見的症狀有腹痛、腹瀉等🅿️🚋。本病在西方國家的患病率和發病率最高🧑🦰，可達0.5%和0.3‰💘。IBD與社會現代化程度緊密相關，各個新興工業化國家的發病與日俱增🚴🏼。保守估計，UC和CD的患病率在中國已達11.6/100,000和1.4/100,000，且增長迅速。
IBD的腸源性炎症會對患者全身代謝產生影響✡️👷🏿♂️。多數患者會並發骨量下降、骨質疏松，發生率分別可達67%和57.6%💤；相應地使骨折風險升高至正常人的1.3-1.4倍🦓。現有研究主要聚焦於IBD中破骨細胞的過度激活導致的骨吸收增加，而現行IBD治療指南僅強調維生素D🦻🏻、鈣劑補充以及抗骨吸收藥物應用等，但效果有限、安全性有待考量。
骨量變化依賴於破骨細胞介導的骨吸收和成骨細胞介導的骨形成相互偶聯🎊，以保持生理狀態下的動態平衡。近年來，旨在促骨形成的合成代謝療法收獲多方認可，尤其在骨量重度低下患者中療效甚佳。然而🪁，源於骨髓間充質細胞（BMSC）的成骨細胞所介導的骨形成在IBD中的變化卻至今缺乏系統研究🪠，製約著臨床醫生對IBD骨並發症的有效幹預。
研究團隊首先建立了小鼠的急🏸、慢性UC模型，通過檢測股骨骨量和力學性能🪅，明確了UC在動物模型中能顯著降低其骨量🧚🏽♂️、骨質量。此外𓀒👨🏼🏭，IL-10-/-小鼠的UC模型中也得到類似結果😢，從多方面驗證UC患者易於並發骨丟失、骨折的病理基礎。研究人員經過進一步評估小鼠骨形成參數發現UC能顯著減少小鼠的新骨形成🛏，確定了IBD中骨合成代謝的受抑狀態🧛🏿。
研究團隊接下來在細胞層面探索病理變化。體內實驗中，UC小鼠股骨內的骨小梁、成骨細胞數量減少，而骨髓脂肪🦹🏽♀️、脂肪細胞數量增多🚴；體外實驗中，來源於UC小鼠的BMSC成骨分化能力顯著降低，而成脂分化能力顯著提高。此外，研究人員收集健康成年人的BMSC，以及健康誌願者和UC患者的血清，在體外模擬UC患者BMSC的分化情況。結果表明🪂：UC患者血清處理後的BMSC成骨分化相關基因轉錄降低，而成脂分化相關基因轉錄升高。
在機製方面，研究人員經過流式細胞術分選獲得小鼠股骨內的BMSC後✍🏿，利用轉錄組測序（RNA sequencing）和生物信息學分析，發現與成骨分化密切相關的Wnt信號通路顯著下調🙇🏼♂️。在體外模擬BMSC炎症時，TNF-α（IBD中血清內顯著升高的炎症因子、主要治療靶標之一）處理能通過增加Wnt通路中β-catenin的泛素化降解😎，抑製下遊成骨相關基因轉錄。
利用本團隊之前開發的雜化外泌體載藥技術，研究人員基於受體-配體結合理論，借鑒前列腺癌骨轉移分子機製，將GLG1分子表達於外泌體表面，生產並收集工具細胞系來源的GLG1+外泌體，構建搭載Wnt通路激活劑Wntagonist 1的GLG1+載藥納米顆粒（GLG1-NP）。結果發現🎶，GLG1-NP外周給藥能夠實現納米顆粒骨組織內特異性分布，經治療的UC小鼠骨量🧑🏼⚖️、骨力學性能下降顯著減輕，BMSC成骨分化🦹🏽、骨形成受抑顯著改善。同時，GLG1-NP還能促進UC小鼠的骨折愈合，減少骨髓脂肪積累👩🎤，在UC骨並發症中取得顯著療效。
綜上所述🙍🏿，本研究發現腸源性炎症因子可能使BMSC成骨分化受抑，導致顯著的骨量下降、骨形成減少。靶向給藥促進BMSC成骨分化📊、增加骨形成可有效治療IBD骨病，是一項具有參考意義的臨床前研究（圖1）。本研究強調了促骨合成代謝在骨骼疾病治療中的重要性，並表明通過改造工具細胞系可以便捷獲取載藥外泌體，實現特定器官的外周靶向給藥。
作者專訪
Cell Press細胞出版社公眾號特別邀請蘇佳燦教授代表研究團隊接受了專訪，內容如下。
CellPress：
為什麽選擇從炎症性腸病的角度探討骨質疏松等骨病的發病機理💂🏿♂️？
蘇佳燦教授：
IBD 是以慢性炎症為特征的腸道疾病👂🏽，腸道是全身免疫反應的重要器官，腸道環境的紊亂使IBD 患者出現諸多腸外並發症🤮。其中骨質疏松是最為常見的並發症之一。據統計❗️，IBD 患者骨質減少，骨質疏松症的發生率分別可達67%和57.6%；相應地，相對骨折風險上升至正常人的1.3-1.4 倍。然而，IBD 骨代謝的變化仍然有待進一步探索。此外，研究數據表明肥胖率與IBD病程進展之間呈正相關🦸🏿♀️，在葡聚糖硫酸鈉誘導的IBD 模型中也能觀察到肝臟脂肪堆積和血脂異常。考慮到IBD 中骨髓脂肪的變化在骨代謝中的關鍵作用，我們啟動了該項目，通過葡聚糖硫酸鈉和吡羅昔康誘導IBD 模型👩🦰，評估兩種動物模型的骨量↙️、骨質量、骨形成以及骨髓脂肪組織含量變化🕤🧑🏿🍼，從而探究IBD 對骨形成能力的影響。
CellPress：
文中將Wnt agonist 1 負載於外泌體上獲得GLG1-NP，實現了BMSC的靶向藥物遞送🔘。請說明其機理？
蘇佳燦教授✬：
在骨骼發育過程中👶🏼，BMSC 增殖和分化與血管生成緊密相關🚜，靶向遞送藥物至BMSC 可直接解除其受抑的增殖狀態和促進成骨分化🎅🏼。前列腺癌特別容易發生骨轉移，研究發現前列腺癌細胞表面表達的GLG1 分子能選擇性地與血管內皮細胞上表達的E-selectin 結合🤽🏿，是其易發生骨轉移的分子基礎。受此啟發，我們立足於GLG1-E-selectin理論基礎❤️🔥，構建了骨靶向載藥系統來調節BMSC成骨分化命運，並將GLG1-NP 經全身給藥幹預IBD 動物模型中的骨丟失和骨折愈合過程🧎🏻♂️，證實GLG1-NP 對IBD 相關骨病的治療效果🙋🏻♀️🤵。
CellPress：
該研究有什麽潛在的臨床價值？
蘇佳燦教授❓：
通過該研究🏌🏽♀️，我們發現了在IBD模型中🗓，小鼠骨量下降。IBD 的骨髓炎症微環境會使BMSC 增殖能力下降📉，BMSC趨向於向脂肪細胞方向分化，這為研究IBD骨松的發病機理奠定了基礎。此外🌈，我們的研究結果表明以GLG1 外泌體為基礎搭載Wnt agonist 1 構建的NP 具有良好的骨靶向性和BMSC 靶向性。GLG1-NP能夠長時間在骨組織內駐留，為藥物的作用提供了較長的時間窗，以及為臨床上IBD骨松的治療提供一個潛在的治療方案。
CellPress🦞：
團隊在該領域未來有何研究計劃🥷🏼？
蘇佳燦教授：
研究中我們使用葡聚糖硫酸鈉誘導整個結腸發生炎症反應以及構建IL-10-/-小鼠從而誘導自發性腸道性炎症🔎。然而由於IBD的發病機理是復雜的以及多因素的🚵🏽♀️，我們使用的模型只能部分模擬IBD患者的發病機製。因此，我們未來需要建立更多的IBD模型來更加準確以及深入探究IBD相關骨病的發病機製👩🏿🎓。同時🧏🏽♂️，我們將積極嘗試將骨靶向外泌體技術轉化落地，實現臨床應用🐍。
